近年来,针对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、Wee1蛋白激酶、Src激酶和PI3K-AKT-mTOR信号通路的酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体和多肽等已成为研发热点,分子靶向治疗有望增强肿瘤杀伤效果,延长患者的生存期。 作用于 PARP 相关的分子靶向治疗 DNA 损伤主要是通过 6 种相互独立和又相互联系途径修复: 4种单链断裂修复方式 [ 碱基切除修复 ( BER )、 核苷酸切除修复、 错配修复和跨损伤修复 ] 和 2 种双链断裂修复方式 [ 同源重组修复 ( HR ) 和非同源末端连接 ] 。PARP 是 BER 途径的重要组成部分,PARP 抑 制 剂 通 过 抑 制 PARP 阻 断 BER , 导 致DNA 断裂单链的积聚, 形成复制叉时 DNA 双链断裂。 在 HR 缺陷型细胞中不能准确地修复 DNA 双链断裂, 如携带纯合 BRCA 突变的癌细胞, 但 HR功能正常的细胞中可以进行修复, 如在 BRCA 突变携带者的正常细胞中, 是由于其突变成为杂合子, 因此能产生足够的功能 BRCA 蛋白 。妇女卵巢癌患者中约有10%~15% 有 BRCA1/2突变, 其中70%以上都为浆液性腺癌或子宫内膜样腺癌。奥拉帕尼 ( olaparib )于 2014 年通过FDA 批准上市, 用于治疗 BRCA 基因突变的晚期卵巢癌患者。 137 例接受过三线及以上化疗的BRCA 基因突变的卵巢癌患者接受奥拉帕尼治疗( 400 mg , po , bid ), ORR 为 34% , 中位缓解时间为 7.9 个月,这项研究促进了奥拉帕尼的上市。维利帕尼 ( veliparib ) 50 例存在 BRCA1/2 基因突变接受过 3 次以下化疗的复发性 EOC 患者对维利帕尼耐受良好, ORR 为 26% 和中位 PFS 为 8.2个月 。 Wee1 激酶抑制剂 细胞需要通过细胞检查点来保证 DNA 复制和细胞分裂开始之前有充分的时间修复 DNA 和维持基因组的完整性。 由于 TP53突变在 EOC 中频繁发生, 细胞需要依赖其他检查点调控细胞周期, 如 Wee1 酪氨酸激酶。 Wee1 参与 周 期 蛋 白 依 赖 性 蛋 白 激 酶 1 和 2 ( CDK1 和CDK2 ) 的磷酸化并促进细胞周期。 临床前实验已证实, 抑制 Wee1 会导致 CDK1 和 CDK2 活性失调和 DNA 双链断裂。 当 TP53 和 (或) BRCA 功能受损时, Wee1 将在细胞周期控制和 DNA 损伤修复途径中起到主要作用, 因此 Wee1 是 TP53 或BRCA 基因突变的 EOC 潜在的治疗靶标。AZD1775 AZD1775 是一类结构为吡唑并嘧啶衍生物全新的 Wee1 激酶强效小分子抑制剂。DO 等 [54] 治疗 25 例晚期实体瘤的 Ⅰ 期临床试验中,口服 MTD 为 225 mg , bid , 每周 2.5 d , 服用 2 周,每 21 d 为一个周期。 在两例患者携带 BRCA 突变的患者中观察到 PR , 1 例为头颈部癌症和 1 例为EOC , 这是 AZD1775 单药治疗 BRCA 突变实体肿瘤患者的首次报道。
中心型肺癌125I放射性粒子植入术后之我见 中心型肺癌系指发生于支气管、叶支气管及肺段支气管的肺癌、以鳞癌和未分化癌居多。位于肺门附近,是指发生于支气管、叶支气管及肺段支气管的肺部恶性肿瘤。中心型肺癌以鳞癌和未分化癌居多。一般可通过纤维支气管镜检查获得病理诊断。中心性肺癌的手术切除难度较大,选择手术只能做全肺切除术,病人通常难以承受,并且由于中心型肺癌病程多较晚,局部外侵,纵隔淋巴结转移等原因,手术效果不尽理想,且容易发生骨转移。125I放射性粒子在此种类型的肺癌中逐渐被我们微创治疗所重视。我科近年来治疗了一部分患者,取得了可喜的效果。
PD-L1/PD-1抗体是近年来肿瘤免疫治疗的一大热点。PD-L1/PD-1抗体属于免疫检查点阻断药物。其作用机理通俗来讲,就是肿瘤细胞借助PD-L1与T细胞的PD-1结合,“欺骗”T细胞,逃避T细胞的识别,继续在体内横行霸道。而PD-L1/PD-1抗体则可以帮助T细胞揭开肿瘤细胞伪善的面纱,恢复其对肿瘤细胞识别和杀伤。
受体酪氨酸激酶的ErbB网络代表了如何理解肿瘤发病机制的分子基础可以给患者治疗带来显着改善的最佳例子之一,这提示了克服获得性治疗抗性的新治疗选择。生长因子受体与癌症之间的这个惊人的桥梁在过去几十年中通过识别RTKs网络基因关键字中的许多驱动突变而得到巩固。NRG1基因意外的分子病变,然后是异常的ErbB信号传导,最近被描述为非小细胞肺癌的新分子特征,但在其他肿瘤中也有散发。NRG1嵌合配体通过PI3K-AKT和MAPK级联在乳腺癌,肺癌,脑癌,头颈癌和结肠癌中导致ErbB2-ErbB3异二聚体信号传导途径的异常激活。ErbB网络的分子病变和PI3K-AKT在肺癌中被充分研究,并且实际上代表了当前药理学研究的主要目标之一。然而,强烈需要对这种情况有新的认识,以提高翻译效果。我们强调目前关于ErbB网络和NRG1肺癌放松管制的知识,以及它们与ErbB/PI3K-AKT轴调节和当前治疗策略的合并。在临床开发的不同阶段,针对ErbB2,ErbB3及其下游途径的几种药物实际上是可用的。NRG1,ErbB3和PI3K-AKT通路之间的串扰知识的更多进展可能会增加并强烈支持肺癌患者的治疗选择。浸润性黏液腺癌患者携带神经调节蛋白-1基因融合体(NRG1),导致ErB3/ErB4(受体酪氨酸ERBB家族的成员激酶)。两例IV期肺腺癌患者窝藏有两个不同的NRG1基因融合,具有持久的临床反应不可逆的泛-ErbB抑制剂阿法替尼。据我们所知,这是第一个对NRG1融合阳性非小细胞肺癌靶向治疗的反应。404例非小细胞肺癌患者使用定制的下一代筛查了主要的驱动突变测序(NGS)小组使用AmpliSeq文库技术覆盖124个癌症基因(赛默飞世)。测序是在Illumina NextSeq500上进行的,并且变体调用是用基于GATK的管道完成(由麻省理工学院布罗德研究所授权)技术)。对这些突变阴性的60例进行二次筛查基因融合使用自定义RNA测序协议。在这60例中,发现2例NRG1融合,双向Sanger测序证实。整体频率NRG1融合率为0.5%(2/404例)
PD-1抑制剂到底是个什么东西程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)及其配体(PD-L1)抑制剂是免疫哨点单抗药物,其应答之广度、深度、和持久性均十分罕见,是近年来肿瘤免疫疗法研究的热点。已上市的尼伏单抗(nivolumab)和潘利珠单抗(pembrolizumab)属于PD-1抑制剂,主要用于黑素瘤和非小细胞肺癌的治疗,对肾细胞癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等的疗效还在大规模临床试验中。PD-L1抑制剂阿替珠单抗(atezolizumab)、度伐单抗(durvalumab)和阿维单抗(avelumab)已被批准用于治疗尿道上皮癌,还有其他几种药物尚处于早期临床试验阶段。抗肿瘤机制PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达,功能是抑制细胞的激活,这是免疫系统的一种正常的自稳机制,因为过度的T/B细胞激活会引起自身免疫病,所以PD-1是我们人体的一道护身符。但是,肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子,肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2,导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活,T细胞功能被抑制,无法杀伤肿瘤细胞。PD-1的抗体可以阻断这一通路,部分恢复T细胞的功能,使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。PD-L1在多种肿瘤细胞中均有上调表达,它与T细胞上的PD-1结合,抑制T细胞增殖和活化,使T细胞处于失活状态,最终诱导免疫逃逸。两种抑制剂均可阻断PD-1和PD-L1的结合,上调T细胞的生长和增殖,增强T细胞对肿瘤细胞的识别,激活其攻击和杀伤功能,通过调动人体自身的免疫功能实现抗肿瘤作用。
碘125粒子植入术后一般注意事项1、术后绝对卧床 + 监护6h, 而后可进行适量活动;观察神志、瞳孔、四肢活动、体温的 变化。碘125植入后可能有局部组织坏死、局部疼痛、感染、水疱、渗(出)血、皮损、 粒子浮出等并发症 ,术后应密切观察穿刺部位有无渗液和渗血,皮肤颜色有无变化 等。2、术后穿刺部位均会有不同程度的疼痛,如果疼痛不很严重,一般不予处理,可以与患者交 谈,或者听舒缓音乐、看电视,分散其注意力,可以减轻疼痛。疼痛严重者可给予镇静、 止痛药物。3、肿瘤患者可有凝血机制障碍,手术完压迫穿刺点5分钟,可以减少出血机会;回到病房后, 严密观察穿刺部位敷料包扎情况是否完好,清洁,有无渗血,观察穿刺点下是否有出血和 血肿,并严密观察患者的生命体征变化,以防瘤体破裂引发的内出血。4、术后坏死肿瘤组织的重吸收反应导致患者术后2~3天体温可在37.5℃~38℃,所以术后 严密观察体温变化。应鼓励患者多饮水,防止脱水;如果患者体温过高,可给予物理方法 或退热药降温,并补充液体;术后根据需要可给予适量的抗生素,预防感染。5、患者术后可能出现恶心等胃肠道症状,所以术后2~3小时可进流食,8小时后改进半流 食,2天内饮食应少量多餐,食物要具有高营养、高热量、高维生素、适量高蛋白,如排 骨汤、鱼类、瘦肉粥、水果和新鲜蔬菜。6、指患者保持良好的心态,面对现实,保持心情畅快,有利于恢复;教会患者自我观察,注意 有无局部皮损、出血倾向、呼吸困难和疲倦等症状,一旦发现及时就诊;每2~3个月 到 医院进行一次影像学等检查;嘱患者戒烟、酒.保证充足睡眠,避免劳累, 增强机体免疫 力。放射性防护指导:碘125能量低,半衰期长,平均穿透距离短,故对正常组织扰乱少,防护容易,安全性高,离开患者50cm基本无放射活性。国家目前对该类患者暂无强制隔离要求。虽然碘125辐射安全性相对较高,但是患者还应缩小其活动范围,减少与敏感人群(孕妇、幼儿等)的接触。推荐术前使用静脉留置针,可减少术后护理照射时间。
液体活检(LB)的实践已经彻底改变了转移性肺癌患者的治疗。现在许多肿瘤学家在日常实践中使用这种方法,应用精确的程序来检测EGFR中的激活或抗性突变。这些测试是用血浆DNA进行的,并且已经被批准作为用酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者的伴随诊断测试。 ALK是肺癌的另一个重要靶点,因为它可以治疗那些ALK重排阳性的肿瘤组织。通过与EGFR类比,用于检测ALK(重排或突变)中的基因组改变的LB已经在临床中迅速采用。然而,这种有希望的方法有一些局限性,尚未像针对EGFR的血液测试那样传播。除了这两种治疗靶标之外,LB可以用于评估肺癌患者(ROS1,RET,NTRK MET,BRAF,HER2等)的其他感兴趣基因的基因组状态。 LB可以被执行以评估特定的靶标或多或少复杂的基因组。考虑到临床试验的潜在目标数量,新一代循环DNA测序技术正在兴起。在晚期非小细胞肺癌组织中可检测到的主要基因和基因组改变和/或液体活组织检查。 +:更差的方法; ++:中间选项; +++:最好的方法。 主要基因组改变与靶向疗法和抗药性机制相关在晚期非小细胞肺癌中使用组织和/或液体活组织检查的检测效率。SCLC:小细胞肺癌; EMT:上皮至间充质转变。 +:更差的方法;++:中间选项; +++:最好的方法。在免疫治疗领域使用液体活检的主要进展
专家委员会推荐: 对于ALK 阳性晚期非小细胞肺癌患者,应一线使用克唑替尼治疗(1类)。 克唑替尼治疗最常见的不良反应(≥25%)为视觉异常、恶心、呕吐、腹泻、便秘、水肿、转氨酶升高及疲乏。 但通常这些反应的级别较低,主要为1 或2 级。 在 PROFILE 1014 研究中 3/4级不良反应中发生率相对较高的为转氨酶升高(14%)及中性粒细胞减少(11%) ,在临床应用过程中,要注意患者肝功能及全血细胞计数的监测。较少发 生的严重不 良反应为 间质 性 肺 病, 在PROFILE 1014 研究中发生率为 1%,治疗过程中要注意监测患者间质性肺病的症状和指征,一旦发生间质性肺病需永久停药。 克唑替尼推荐起始治疗剂量为 250 mg,每日2 次,口服。 在治疗的过程中,如果患者出现 3 /4 级不良事件,需一次或多次减少剂量。 第一次减少剂量:200 mg,每日2 次,口服;第二次减少剂量:250 mg,每日 1 次,口服;如果每日1 次口服250 mg 仍不能耐受,则永久停服。
这篇文章是关于125I近距离放疗对肺癌术后复发患者疗效观察,较其他治疗存在优势!